代谢应激反应中FoxO1信号的丢失有助于II型糖尿病的病因学,导致胰腺β细胞脱分化为一种与内分泌祖细胞类似的细胞类型。然而,由于缺乏易于在体外模拟这一过程的方法,阻碍了关键下游靶点和潜在抑制剂的鉴定。因此,我们旨在建立这样一个体外细胞去分化模型,并将其应用于识别参与维持细胞特性的新药物。
采用小鼠β细胞系Min6进行初步实验和高含量筛选。筛选包括一个小分子药物库,代表所有fda批准的小分子的化学和靶点空间,具有自动免疫荧光读取。在小鼠α细胞系以及原代小鼠和人糖尿病胰岛中进行了验证实验。在斑马鱼和秀丽线虫模型中研究了发育效应,同时使用糖尿病db/db小鼠模型来阐明整体糖代谢结果。
我们发现FoxO1短期药理抑制可以通过下调beta细胞特异性转录因子来模拟beta细胞去分化,导致祖基因和alpha细胞标记胰高血糖素的异常表达。通过高含量筛选,我们发现loperamide是一个小分子,可以通过改变钙水平、细胞内pH值和FoxO1定位,阻止FoxO抑制剂诱导的胰高血糖素表达,并进一步刺激胰岛素蛋白加工和分泌。
我们的研究为研究和预防β细胞脱分化提供了新的模型、分子靶点和候选药物。

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