靶向肿瘤驱动因子在半数非小细胞肺癌患者中显示有效

治疗调查代理tepotinib -口服了抑制剂产生反应出现在大约一半的病人诊断为非小细胞肺癌转移或复发,据报告在虚拟美国临床肿瘤学会2020年年会(ASCO),以及报道新英格兰杂志医学

与tepotinib 99患者治疗9个月,独立审查的反应率为46%,平均响应时间为11.1个月的combined-biopsy组患者,保罗帕伊克报道,医学博士,胸部肿瘤临床主任服务纪念斯隆-凯特林癌症中心,纽约。

“VISION研究表明,选择性MET抑制剂tepotinib在非小细胞肺癌患者中具有持久的临床活性,MET突变与外显子14跳变有关,”Paik博士报告说。“这些发现证实了MET 14外显子跳过突变是真正的治疗靶点,并强调了通过液体或组织活检对这些MET改变进行常规检测的重要性。”

他报告说,在这项研究中,两种方法都对患者的肿瘤进行了活组织检查。液体活检组66例患者有效率为48%,组织活检组60例患者有效率为50%;两种方法均阳性27例。Paik博士及其同事报告称,研究人员评估的应答率为56%,且无论之前接受的晚期或转移性疾病治疗,应答率都相似。

研究人员指出,3 - 4%的非小细胞肺癌患者发生剪接位点突变,导致致癌驱动因子MET的第14外显子转录缺失。他们解释说,在分子级联中,MET原癌基因编码受体酪氨酸激酶,并与其配体结合,通过RAS-RAF和磷酸肌苷3-激酶途径诱导下游信号传导。异常MET信号通过增加细胞增殖、存活、侵袭和转移来促进肿瘤生长。通过剪接位点改变导致MET中第14外显子转录缺失的MET失调可以由点突变、插入或缺失,或大规模的全外显子缺失引起。这些改变在空间上破坏了MET外显子14侧面的受体或供体位点的不同剪接位点。由于MET外显子14跳跃性突变,包含Y1003 CBL结合位点的MET近膜结构域被删除;这会导致MET泛素化受损,MET周转减少,信号传导增加。

Tepotinib被设计用来抑制由MET改变引起的致癌MET受体信号,包括MET外显子14跳过改变和MET扩增,或MET蛋白过表达。

“这项研究中50%的反应率是有意义的,”纽约成功湖诺斯韦尔健康癌症研究所的副主任医师和医学主任Wasif Saif医学博士说。“然而,这是一项开放标签的2期研究,尚未在III期研究中得到验证,因此需要谨慎。最令人确信的事实是,这50%的应答率并不低于近年来检测的其他肺癌药物(如派姆单抗)的应答率。”

当被问及VISION试验结果的影响时,赛义夫博士说,“现在我们很清楚,非小细胞肺癌不仅仅是一种疾病,而是具有特定基因差异的多种疾病。”某些人可能有非遗传性基因突变,导致他们的癌细胞生长和繁殖。

“因此,这种选择性MET抑制剂提供了一种新的治疗方案,具有良好的安全性,而且没有化疗药物的毒性。然而,我们知道肿瘤对药物产生耐药性是明智的,因此,我们现在需要专注于药物转换和/或联合治疗,以克服靶向耐药性,”他说。

在这项开放标签的II期研究中,Paik博士给确诊有MET外显子14跳越突变的晚期或转移性非小细胞肺癌患者每日一次剂量为500 mg的tepotinib。截至1月1日,研究人员招募了152名患者,并给他们服用了替波替尼。有效人群患者中位年龄为74岁;46%的患者有吸烟史,几乎所有(97%)患者在研究开始时都有转移性疾病。

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研究人员认为与替波替尼治疗相关的3级或更高级别的不良事件报告在28%的患者中,包括7%的外周水肿。不良事件导致11%的患者永久停用替泊替尼。

赛义夫博士说,在进行三期试验时,对met靶向药物的追求取得了令人失望的结果。“他们失败的一个可能的解释是由于纳入了MET异常的患者,这些患者对肿瘤生长是必不可少的,因此对MET抑制不敏感,”他说。

他说:“另一方面,MET外显子14突变已经被确定为主要的致癌驱动因素,提供了对MET抑制剂敏感的潜在靶点。”“换句话说,如果MET活性是MET外显子14突变阳性肿瘤生长的主要驱动因素,那么就有充分的理由假设选择性MET抑制剂具有提供更好疗效和良好安全性的潜力。”本研究为假设提供了证据。

“这种药物进一步加强了‘精准肿瘤学’,根据肿瘤的基因组成对患者进行治疗,”Saif说。

  1. 这项II期研究似乎显示met抑制剂tepotinib在晚期非小细胞肺癌患者中的益处。
  2. 本报告描述了一种治疗药物,tepotinib,未获FDA批准用于非小细胞肺癌。

这项研究得到了德国达姆施塔特的默克公司的支持。

Paik博士报告了来自勃林格殷格翰的个人费用,来自武田的个人费用,来自Celgene的个人费用,来自EMD Serono的个人费用,来自Calithera的个人费用,来自阿斯利康的个人费用,来自艾伯维的个人费用,以及来自礼来肿瘤提交的工作之外的个人费用。

赛义夫透露与该行业没有相关关系。

Edward Susman, BreakingMED™特约撰稿人

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