辅助治疗奥西替尼对全切除的IB期、II期或IIIA期egfr突变型非小细胞肺癌(NSCLC)患者有统计学意义和临床意义第3阶段Adaura试验,提出了虚拟的ASCO年会于2020年5月29日至31日举行[1]。医生每周采访这项研究的原则调查员和ASCO,Roy Herbst教授(耶鲁癌症中心,美国耶鲁癌中心)教授,获得一些附加信息。

试验结果发现,与Osimertinib(TAGRISSO)的佐剂治疗与患有EGFR突变的阶段IB-IIIA非小细胞肺癌(NSCLC)患者的疾病复发或死亡风险的近似差异。

奥西替尼是第三代表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂,已证实作为转移性非小细胞肺癌的一线药物有效EGFR.-突变,发表在新英格兰医学杂志[2]。ADAURA的3期临床试验试图评估这种药物在转移性疾病的早期阶段是否也有效EGFR.突变,即在完全手术切除后作为佐剂治疗阶段IB,II或IIIA疾病。

简单地说,口服奥西替尼(80mg,每日一次)与安慰剂进行比较,治疗时间长达3年或直至疾病复发;暴露的中位持续时间为22.3个月(范围0-43)。主要终点是无病生存期(DFS),关键的次要终点是总生存期(OS)。

由于疗效,在独立数据监测委员会的建议下提前揭幕。在未粘连的时候,随机化患者(n = 682)已经跟进至少1年。对于第II阶段III患者的主要终点,DFS曲线早期分离,表明Osimertinib臂的疾病复发风险降低了83%(HR 0.17; 95%CI 0.12-0.23; P <0.0001)。在早期的IB患者中添加到整体人口并未改变这种趋势(HR 0.21; 95%CI 0.16-0.28; P <0.0001),表明Osimertinib也有益于早期患者。Osimertinib耐受良好。总体而言,在2岁时,90%的患者在安慰剂组中无病与44%,一个令人难以置信的结果。

ADAURA的主要结论是辅助治疗奥西替尼为IB/II/IIIA期患者提供了一种高效、改变实践的治疗方法表皮生长因子受体-肿瘤完全切除后突变型NSCLC。

《医师周刊》询问了ADAURA高级研究员Roy Herbst, MD, PhD一些额外信息:

那么总体存活率呢,你能从ADAURA那里得到数据吗?

“当然,整体生存是至关重要的。然而,我认为这里的PFS测量是非常强大的,没有人讨论到患者在癌症复发前仍然受益。等待生存数据还需要几年时间。我想我们还是可以根据目前的临床证据立案的。患者无论如何都可以使用奥西替尼,当他们的控制臂失败时;我们会确保研究为他们提供这些。如果控制组的患者最终改用奥西替尼,他们的OS数据可能很难获得。但他们都接受了至少一年的试验,为什么会有人换呢?他们做过手术,做过真正的化疗,那是在24周的时候,现在他们在登记后72周左右。他们会在没有可测量的疾病的情况下转而使用奥西替尼吗? I think if I were in that position I’d wait, and just be followed. And whether or not we should continue giving them a placebo every day or not -we’re still discussing that with regulatory- we will still follow the trial for survival. Sure, there will be some crossover that could pull the survival curves a little closer together, but I would predict we’ll still see a survival benefit. Even in the absence of that, it’s such a high magnitude of disease-free survival benefit, I think it will change practice.”

说到练习改变,我们会开始排序吗?EGFR.每次早期病症患者的突变?

“对于每个非鳞状肺癌,您可以在某些时候进行测序。是的,我想序列EGFR.早期疾病患者可能有用,但我们应该从亚洲开始,那里EGFR.突变约占30%。这种做法在美国流行起来可能要慢一些EGFR.突变只有10-15%。我希望在初步病理的时候,我们很快就能得到免疫图谱,包括PD-L1的表达,以及一些数据EGFR.状态,您甚至可以做出案例,即范例可能包括一些其他有针对性的改变遇见,alk.,或。”

您是否预计抵抗发展?

“预先存在或获得,我们知道有这些休眠抗静电细胞,这是抗性的。我们还知道,随着治疗,耐药人口将会出现。是的,我预料到我们会看到抵抗力,以及当患者在早期或晚期的osimertiniib上失败时。因为Osimertinib选择性地瞄准激活EGFR.突变,以及t790m耐药突变,通过与突变体EGFR中atp结合位点的C797残基形成共价键,我们需要对患者进行筛选EGFR.C797x / s的变更。如果C797被突变,我们有其他试验和组合,我们正在寻求治疗这些患者。我不会避免使用Osimertinib,因为我担心抵抗发展;希望,由于我们有早期设置,因此可能会有较少的阻力,因此更少的细胞将变得抗性导致不太异质性。“

那么在曲线尾部的病人呢?

“为什么有些患者比其他患者更好?每次有人获得药代动力学的时间点,或者每次他们进入他们的12岁或24周的一次或24周的一次访问时,我们都会收集血液,让我们分析无细胞的DNA。因此,我们将能够看待液体活检,我们将为存在的任何其他突变感觉到。此外,我们应该能够从这些样本中获得洞察力,以及如何发展的速度。什么触发这种变化,这是什么时候发生的?我想我们将开始了解抵抗的突出。从纵向随访中,这项试验也有很多科学。“

下一个步骤吗?

“接下来,我们将在试验结束后做一些科学方面的工作,同时继续保持试验的运行和进展。为了扩大这一知识基础,LAURA试验将在局部晚期不能切除的IIIA-3B期放化疗后观察奥西替尼,而FLAURA2试验将在转移性背景下与化疗结合。此外,将会有neo-ADAURA审判,这是要看osimertinib任何治疗之前,患者甚至手术之前,将提供良好的数据响应率与进展,或无病生存,因为你从完整的肿瘤。你可以想象一个试验,你切除整个肿瘤,以确定它是否对特定的药物有抗药性,这样你就知道下一步该怎么做。在某些情况下,你甚至可以考虑把它和化疗结合起来。目前,我们可以满意地看到,ADAURA的试验结果让另外30%的肺癌患者获得了治疗,虽然在美国只有10-15%,但在亚洲是这个数字的2-3倍,这是另一个微弱的胜利。很多患者,实际上是5-10%,现在有能力使用靶向药物来防止复发。”

参考

  1. Herbst RS等。III期研究评估靶向药物奥西替尼辅助治疗局限性非小细胞肺癌和肺癌的疗效EGFR.肿瘤完全切除和辅助化疗后发生突变。ASCO虚拟会议,2020年5月29-31日,摘要
  2. 索里亚JC等人。Osimertinib在未经治疗的EGFR-突变的晚期非小细胞肺癌中。n Engl J Med。2018, 378(2): 113 125。