辅助奥西替尼对IB期、II期或IIIA期egfr突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者具有显著的统计学意义和临床意义3期ADAURA试验,在2020年5月29日至31日举行ASCO虚拟年会[1].为了获得更多信息,《内科周刊》采访了该研究在ASCO的首席研究员和主讲人Roy Herbst教授(美国耶鲁癌症中心)。

试验结果发现,在含有EGFR突变的IB-IIIA期非小细胞肺癌(NSCLC)患者中,奥西替尼(Tagrisso)辅助治疗与疾病复发或死亡风险降低近80%相关。

Osimertinib是第三代表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂,已证实作为转移性NSCLC的一线药物有效表皮生长因子受体-突变,发表在新英格兰医学杂志[2].ADAURA 3期临床试验试图评估该药物是否在以转移性疾病为特征的早期阶段也有效表皮生长因子受体突变,即作为完整手术切除后的辅助治疗IB、II或IIIA期疾病。

简单地说,口服奥西替尼(80mg,每日一次)与安慰剂进行了长达3年或直至疾病复发的治疗时间的比较;中位暴露时间为22.3个月(范围0-43)。主要终点是无病生存(DFS),次要终点是总生存(OS)。

由于疗效,该研究在独立数据监测委员会的建议下早期进行了盲法检测。在开盲时,随机患者(n=682)进行了至少1年的随访。对于II-III期患者的主要终点,DFS曲线早期分离,显示奥西替尼组的疾病复发风险降低了83% (HR 0.17;95%可信区间0.12 - -0.23;P < 0.0001)。将早期IB患者加入到总体人群中并没有改变这一趋势(HR 0.21;95%可信区间0.16 - -0.28;P<0.0001),提示奥西替尼对早期患者也有好处。奥西替尼耐受性良好。总的来说,2年后,90%的患者无病,而安慰剂组为44%,这是一个令人难以置信的结果。

ADAURA的主要结论是,辅助奥西替尼为IB/II/IIIA期患者提供了一种高效、改变实践的治疗表皮生长因子受体-完全切除肿瘤后的突变NSCLC。

《医师周刊》询问ADAURA高级研究员Roy Herbst,医学博士,博士,以获取更多信息:

那么总体存活率呢,你能从ADAURA得到数据吗?

“当然,总体生存是至关重要的。然而,我认为无进展生存期(PFS)的测量是如此有力,以至于没有人讨论患者在癌症复发之前仍然受益。等待生存数据还需要几年时间。我想我们还是可以根据目前的临床证据进行立案。无论如何,当对照组失败时,患者都可以使用奥西替尼;我们会确保研究为他们提供这些。如果对照组的患者最终改用奥西替尼,他们的OS数据可能很难获得。但他们都至少参加了一年的试验,为什么会有人换呢?他们做了手术,接受了化疗,那是在24周的时候,现在他们已经72周了。在没有可测量的疾病的情况下,他们会转而使用奥西替尼吗? I think if I were in that position I’d wait, and just be followed. And whether or not we should continue giving them a placebo every day or not -we’re still discussing that with regulatory- we will still follow the trial for survival. Sure, there will be some crossover that could pull the survival curves a little closer together, but I would predict we’ll still see a survival benefit. Even in the absence of that, it’s such a high magnitude of disease-free survival benefit, I think it will change practice.”

说到改变做法,我们是否要开始排序表皮生长因子受体每个早期疾病患者的基因突变?

“对于每一种非鳞状肺癌,你都可以在某种程度上进行测序。是的,我想是排序表皮生长因子受体但我们应该从亚洲开始表皮生长因子受体变异大约占30%。这种做法在美国可能要慢一些表皮生长因子受体突变只有10-15%。我希望很快在最初的病理过程中,我们可能会得到一个免疫谱,包括PD-L1表达,和一些数据表皮生长因子受体状态,你甚至可以证明范例可能包括一些其他的目标变更,比如见过碱性,或.”
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你预计会出现阻力吗?

“无论是预先存在的还是后天获得的,我们都知道有这些休眠的持久细胞,它们具有抗性。我们还知道,通过治疗,将会出现耐药人群。是的,我确实预期我们会看到耐药性的发展,当患者使用奥西替尼失败时,无论是早期还是晚期。因为奥西替尼选择性地以激活为目标表皮生长因子受体突变,以及t790m耐药突变,通过与突变EGFR atp结合位点的C797残基形成共价键,我们将需要对患者进行筛选表皮生长因子受体C797X / S的改变。如果C797发生突变,我们有其他的试验和组合来治疗这些病人。我不会因为担心出现耐药性而避免使用奥西替尼;我们希望,由于我们处于早期阶段,因此会有更少的细胞产生耐药性,从而减少异质性。”

那么曲线尾部的病人呢?

“为什么有些病人的反应比其他人好?”每次有人得到药动学时间点,或者每次他们来做12周或24周的检查时,我们就采集血液,以便分析细胞游离DNA。因此,我们将能够观察液体活组织检查,我们将了解任何其他存在的突变。此外,我们应该能够从这些样本中了解耐药性可能发展得有多快。什么触发了这种变化,什么时候发生?我想我们将开始了解阻力是如何产生的。从这个试验中,从纵向随访中,我们也可以获得很多科学知识。”

下一个步骤吗?

“我们接下来要做一些试验的科学结束,同时继续保持试验的运行和前进。为了扩大这一知识基础,LAURA试验将在局部晚期不可切除IIIA-3B期放化疗后研究奥西替尼,而flura2试验将在转移性环境下结合化疗。此外,将会有neo-ADAURA审判,这是要看osimertinib任何治疗之前,患者甚至手术之前,将提供良好的数据响应率与进展,或无病生存,因为你从完整的肿瘤。你可以想象一个试验,你切除整个肿瘤来确定它是否对特定的药物有耐药性,这样你就知道下一步该怎么做了。在某些情况下,你甚至可以考虑把它和化疗结合起来。目前,我们可以满意的是,ADAURA试验的结果给了另外30%的肺癌患者,尽管在美国只有10-15%,但在亚洲是这个数字的2-3倍,这是另一个胜利的迹象。很多患者,实际上是5-10%,现在有能力获得靶向药物,以防止复发。”

参考文献

    1. 等。III期研究评估靶向药物奥西替尼辅助应用于局限性非小细胞肺癌患者的疗效表皮生长因子受体肿瘤完全切除和辅助化疗后突变。ASCO虚拟会议,2020年5月29-31日,摘要

    1. 索里亚JC等。奥西替尼治疗egfr突变的晚期非小细胞肺癌。英国医学杂志.2018, 378(2): 113 125。

由《内科医生周刊》的医学作家丽贝卡·舒弗撰写。