在2020年美国临床肿瘤学会中提出的第3阶段Caspian审判的调查结果显示,杜洛姆拉治疗的总体存活(OS)益处与单独的铂族依托苷化疗与铂族化疗组合,在新诊断的广泛阶段患者中细胞肺癌(ES-SCLC)在2年以上的后续后。

ASCO数据显示,超过10%的Durvalumab Plus化疗患者尚未进行,并在两年内保持治疗,同时对化疗进行2.9%。

然而,在2019年6月,CASPIAN试验达到了OS的主要终点,将死亡风险降低了27%(基于0.73的危险比[HR];95%可信区间[CI] 0.59-0.91;p=0.0047),这是美国FDA在2020年3月批准的基础。

将抗CTLA4抗体添加到混合物中

在Virtual ASCO年会中举行的29-31年5月20日举行的20020年5月,Luis Paz-Ares教授(Maddubre医院,马德里,西班牙)提出了Carpian第三次研究臂的第一个报告,其中调查CTLA-4抑制剂Tremelimumab是添加到PD-L1检查点抑制剂Durvalumab上的护理化疗标准。

CASPIAN随机将805例患者分为3个治疗组:durvalumab + tremelimumab +依托泊苷顺铂/卡铂(EP) (n=268)、EP单药(n=269)或durvalumab + EP (n=268)。研究的主要终点是OS;次要终点包括无进展生存期(PFS)、客观缓解率(ORR)、安全性和耐受性。里海的发现在之前的报道中《柳叶刀》中位随访时间为14.2个月后,加用硬珠单抗将中位OS改善至13.0个月,而单独EP组为10.3个月(HR 0.73;95%可信区间0.59 - -0.91;P=0.0047),在18个月[2]期存活的患者中,34% (26.9 - 41.0)vs 25%(18.4 - 31.6)。因此,在2020年3月,FDA批准了durvalumab联合EP作为ES-SCLC的一线治疗。

目前,中位随访25.1个月后,接受硬伐单抗+ EP的患者中位OS为12.9个月,而单独EP的患者中位OS为10.5个月(HR 0.75;95%可信区间0.62 - -0.91;P=0.0032),完全支持最初的报告。值得注意的是,该研究设计允许使用主用卡铂或顺铂;OS数据支持德伐单抗,而不管是否使用卡铂(HR 0.79;95% CI 0.63-0.98)或顺铂(HR 0.67;95% CI 0.46-0.97)为主要化疗药物。

“重要的是,曲线之间的分离似乎随着时间的推移观察到,实际上,2岁的生存率从控制手臂中的14%(参与者)改善到实验臂上的22%。Paz-Ares教授说,涉及分析的所有预先精确的患者的患者或那些患有肝脏或脑转移患者的患者的所有预先精确的亚组非常相似且非常一致。

然而,该研究的第三臂测试双重检查点阻断与Tremelimumab + Durvalumab + EP没有符合预先确定的统计显着性阈值(P≤0.0418)。单独的EP为10.4个月的中位OS为10.4个月(HR 0.82; 95%CI 0.68-1.00; P = 0.0451)。Durvalumab + EP ARM的18个月的OS存活率为32.0%,在Tremetimumab + Durvalumab + EP组中30.7%,EP队列中的24.8%;24个月,这些率分别为22.2%,23.4%和14.4%。

tremelimumab + durvalumab + EP组的中位PFS为4.9个月,而EP组为5.4个月(HR 0.84;95%可信区间0.70 - -1.01)。tremelimumab + durvalumab + EP组的确认ORR和中位反应持续时间分别为58.4%和5.2个月,而EP组为58.0%和5.1个月。

安全事件与药物相关的已知不良事件(AEs)一致。tremelimumab + durvalumab + EP组3/4级和严重AEs发生率分别为70.3%和45.5%,durvalumab + EP组分别为62.3%和32.1%,EP组分别为62.8%和36.5%。在tremelimumab + durvalumab + EP组中,导致治疗中断的AEs发生率为21.4%,durvalumab + EP组为10.2%,EP组为9.4%。治疗相关死亡在tremelimumab + durvalumab + EP组为12例,durvalumab + EP组为6例,EP组为2例。总之,对于treatment-naïve ES-SCLC,受益风险比更倾向于使用durvalumab + EP治疗,而不是tremelimumab。

在ES-SCLC中持续的生存益处与Durvalumab有益虽然该研究的第三个臂错过了第3阶段CASPIAN研究的共同主要终点,但是正在进行的数据构成累积证据的稳健支持,即当添加到铂骨架时,抗PD-1L治疗促进导致的证据。

用于最新消息和更新

《医师周刊》采访了CASPIAN的高级研究员、加州大学洛杉矶分校罗纳德·里根医学中心的肿瘤学家乔纳森·戈德曼教授,他的观点是:

''这个想法是为了这个审判,是一个真正干净的控制臂,一个真实的比较器,具有超过一半的控制臂接受> 6次循环。患者对那个方案确实很好,所以我认为我们可以对结果和Durvalumab的有意义的额外元素有信心,“Goldman博士说。

“不幸的是,将tremilimumab添加到durvulumab中并没有好处,我认为现在的数据将对CTLA-4在小细胞肺癌中的作用提出质疑。在其他试验中,还有其他药物显示,在PD-1/ PD-L1抑制剂中添加CTLA-4可以提高反应率,虽然毒性明显增加,但目前尚不清楚这是否能改善长期疗效。”

“PD-L1抑制剂Durvulumab在化疗中已经有意义地改善了几十年来没有变化的区域的生存,现在我认为我们认为我们必须变得更加创造力,”Goldman博士说.它可能是在其他代理中添加到维护阶段。“

高盛博士表示,他们正在寻找向PD-L1抑制剂的维护阶段添加替替莫唑胺和PARP抑制剂,并指出存在一些潜在的好处,包括每个不同组件之间的协同作用的证据临床癌症研究以及我们。“对PARP抑制剂和免疫治疗药物已经有一些兴奋。”

“我们还应该关注曲线的尾部,也就是在这项研究中获得最持久反应的患者。在使用durvalumab的治疗组中,有10-20%的患者在治疗18和24个月后仍然表现良好,如果没有使用durvalumab,这是一种罕见的情况。我认为我们现在选择这些病人的能力是有限的。PD-L1的表达似乎并不是一个有用的生物标志物。肿瘤突变负荷研究仍有待完成;这种分析正在进行中。有人认为,小细胞肺癌有不同的组织学和遗传学亚群,其中一些似乎更容易发炎,可能更容易受到免疫疗法的好处,但在这一点上,这是一个需要前瞻性证实的假设。”

  1. Durvalumab±tremelimumab +铂依托泊苷治疗一线广泛期SCLC (ES-SCLC):最新的CASPIAN III期研究结果。ASCO虚拟会议,2020年5月29-31日,摘要9002。
  2. Paz-Ares LG等。Durvalumab +铂-依托泊苷与铂-依托泊苷联合用于广泛期小细胞肺癌(CASPIAN)的一线治疗:一项随机、对照、开放标签的3期试验。2019, 394(10212): 1929 - 1939。

由《医师周刊》医学作家玛塔·凯利撰写。