在2020年美国临床肿瘤学会中提出的第3阶段审判的更新调查结果虚拟科学计划显示,杜维拉姆人治疗的总体存活(OS)益处与单独的铂依托钠化疗与铂族化疗组合,在新诊断术患者中的广泛阶段细胞肺癌(ES-SCLC)在2年以上的后续行动后。

ASCO数据显示,超过10%的Durvalumab Plus化疗患者尚未进行,并在两年内保持治疗,同时对化疗进行了2.9%。

然而,CASPIAN试验在2019年6月达到了OS的主要终点,将死亡风险降低了27%(基于风险比[HR]为0.73;95%置信区间[CI] 0.59-0.91;p=0.0047),形成了2020年3月美国食品和药物管理局批准的基础。

将抗CTLA4抗体添加到混合物中

在Virtual ASCO年会29-31年5月20日举行的20020年5月,Luis Paz-Ares教授(Madodubre,Madrid,Madrid,Spain医院)提出了CASPIAN第三次研究臂的第一个报告,其中调查CTLA-4抑制剂Tremelimumab是在护理化疗标准的顶部添加到PD-L1检查点抑制剂Durvalumab。

CASPIAN将805例患者随机分为3个治疗组:durvalumab + tremelimumab +依托泊苷顺铂/卡铂(EP) (n=268),单独EP (n=269),或durvalumab + EP (n=268)。研究的主要终点是OS;次要终点包括无进展生存期(PFS)、客观缓解率(ORR)、安全性和耐受性。里海的调查结果之前在《柳叶刀》在中位随访14.2个月后,添加durvalumab将中位OS提高到13.0个月,而单独使用EP的中位OS为10.3个月(HR 0.73;95%可信区间0.59 - -0.91;P=0.0047), 34%(26·9-41·0)和25%(18·4-31·6)的患者在18个月[2]存活。因此,2020年3月,FDA批准durvalumab联合EP作为ES-SCLC的一线治疗。

在目前的研究中,在中位随访25.1个月后,接受durvalumab + EP的患者中位OS为12.9个月,而单独接受EP的患者中位OS为10.5个月(HR 0.75;95%可信区间0.62 - -0.91;P=0.0032),完全支持初始报告。值得注意的是,该研究设计允许使用主干卡铂或顺铂;无论是否使用卡铂,OS数据都倾向于durvalumab (HR 0.79;95% CI 0.63-0.98)或顺铂(HR 0.67;95% CI 0.46-0.97)为主要化疗药物。

“重要的是,曲线之间的分离似乎随着时间的推移观察,实际上,2岁的生存从控制手臂中的14%的[参与者]改善到实验手臂上的22%。Paz-Ares教授说,患有患者的所有预先精确的患者的所有预先精确的亚组的患者的所有预先精确的亚组非常相似,非常一致,包括肝脏或脑转移患者。

然而,该研究的第三臂测试双重检查点阻断与Tremelimumab + Durvalumab + EP没有符合预先确定的统计显着性阈值(P≤0.0418)。对于单独的EP为10.5个月,这种组合的中位OS为10.4个月(HR 0.82; 95%CI 0.68-1.00; P = 0.0451)。Durvalumab + EP ARM的18个月的OS存活率为32.0%,在Tremetimumab + Durvalumab + EP组中30.7%,EP队列中的24.8%;24个月,这些率分别为22.2%,23.4%和14.4%。

tremelimumab + durvalumab + EP组的中位PFS为4.9个月,而EP组为5.4个月(HR 0.84;95%可信区间0.70 - -1.01)。tremelimumab + durvalumab + EP组的确认ORR和中位缓解时间分别为58.4%和5.2个月,而EP组的确认ORR和中位缓解时间分别为58.0%和5.1个月。

安全事件与药物相关的已知不良事件(AEs)一致。tremelimumab + durvalumab + EP组3/4级和严重AEs发生率分别为70.3%和45.5%,durvalumab + EP组分别为62.3%和32.1%,EP组分别为62.8%和36.5%。在tremelimumab + durvalumab + EP组中,21.4%的患者发生AEs导致治疗中断,在durvalumab + EP组中为10.2%,在EP组中为9.4%。tremelimumab + durvalumab + EP组治疗相关死亡12例,durvalumab + EP组6例,EP组2例。总之,treatment-naïve ES-SCLC的受益风险比更倾向于durvalumab + EP治疗,而非tremelimumab治疗。

持续的生存益处与杜维拉姆人在ES-SCLC中虽然该研究的第三个臂错过了第3阶段的CASPIAN研究的共同主要终点,但正在进行的数据构成累积证据的稳健支持,即当添加到铂骨干时,抗PD-1L治疗促进结果增加了效果。

用于最新消息和更新

《医师周刊》采访了凯斯宾大学高级研究员、加州大学洛杉矶分校罗纳德·里根医学中心肿瘤学家乔纳森·戈德曼教授,询问他的看法:

“这一审判的想法是为了拥有一个真正清洁的控制臂,一个真实的比较器,具有超过一半的控制臂患者接受> 6次循环。患者对那个方案确实非常好,所以我认为我们可以对杜维拉姆人的结果和有意义的额外元素感到充满信心,“Goldman博士说。

“不幸的是,将tremilimumab添加到durvulumab并没有好处,我认为现在的数据将对CTLA-4在小细胞肺癌中的作用提出质疑。在其他试验中,也有其他药物显示,在PD-1/ PD-L1抑制剂中加入CTLA-4后,反应率有所提高,虽然目前毒性肯定会增加,但不清楚是否能改善长期结果。”

“PD-L1抑制剂,DurVulumab,化疗中的一个有意义地改善了几十年没有变化的区域的生存,现在我认为我们认为我们必须变得更加创造力,”Goldman博士说.它可能是在其他代理中加入维护阶段。“

高盛博士表示,他们正在寻找将替代唑粒胺和PARP抑制剂添加到PD-L1抑制剂的维护阶段,并指出存在一些潜在的益处,包括每个不同组件之间的协同作用的证据临床癌症研究以及我们。“对PARP抑制剂和免疫治疗药物已经有些兴奋。”

“我们真的应该关注曲线的尾部——在这项研究中获得最持久反应的患者。在durvalumab治疗组,有10-20%的患者在治疗18和24个月后仍表现良好,如果没有durvalumab,这是一个罕见的事件。我认为我们现在选择这些病人的能力是有限的。PD-L1表达似乎不是一个有用的生物标志物。肿瘤突变负荷研究尚待完成;相关分析正在进行中。有人认为,小细胞肺癌有不同的组织学和基因不同的亚群,其中一些似乎更容易发炎,可能更容易受到免疫治疗的影响,但在这一点上,这是一个假设,需要前瞻性的确认。”

  1. Durvalumab±tremelimumab +铂依托泊苷治疗一线广泛期SCLC (ES-SCLC):来自III期CASPIAN研究的最新结果。ASCO虚拟会议,2020年5月29-31日,摘要9002。
  2. Paz-Ares LG等。Durvalumab联合铂依托泊苷与铂依托泊苷一线治疗广泛期小细胞肺癌(CASPIAN):一项随机、对照、开放标签的3期临床试验。2019, 394(10212): 1929 - 1939。

由《内科医生周刊》的医学作家Martta Kelly撰写。