在2020年美国临床肿瘤学会中提出的第3阶段审判的更新调查结果虚拟科学计划显示,杜维拉姆人治疗的总体存活(OS)益处与单独的铂依托钠化疗与铂族化疗组合,在新诊断术患者中的广泛阶段细胞肺癌(ES-SCLC)在2年以上的后续行动后。

ASCO数据显示,超过10%的Durvalumab Plus化疗患者尚未进行,并在两年内保持治疗,同时对化疗进行了2.9%。

然而,CASPIAN试验于2019年6月达到了OS的主要终点,将死亡风险降低27%(基于危险比[HR]为0.73; 95%置信区间[CI] 0.59-0.91; P = 0.0047)这在2020年3月成立了美国FDA批准的基础。

将抗CTLA4抗体添加到混合物中

在Virtual ASCO年会29-31年5月20日举行的20020年5月,Luis Paz-Ares教授(Madodubre,Madrid,Madrid,Spain医院)提出了CASPIAN第三次研究臂的第一个报告,其中调查CTLA-4抑制剂Tremelimumab是在护理化疗标准的顶部添加到PD-L1检查点抑制剂Durvalumab。

Caspian随机805患者到3例治疗臂:Durvalumab + Tremelimumab +依托泊苷顺铂/ carboplatin(EP)(n = 268),单独的EP(n = 269),或durvalumab + EP(n = 268)。研究的主要终点是OS;次要终点包括无进展的存活(PFS),客观反应率(ORR)和安全性和耐受性。从之前报道的Caspian的调查结果柳叶瓶这是在14.2个月的中位随访后,添加Durvalumab改善了中位数OS至13.0个月,单独使用EP(HR 0.73; 95%CI 0.59-0.91; P = 0.0047),34%(26·9-41·0)与18个月的患者相比,25%(18·4-31·6)[2]。因此,在2020年3月,FDA批准了Durvalumab与EP作为ES-SCLC的一线治疗。

在目前的介绍中,经过25.1个月的中位随访后,中位数OS为12.9个月,接受Durvalumab + EP的患者,而单独接受EP的人(HR 0.75; 95%CI 0.62-0.91; P.= 0.0032),完全支持初始报告。注意,研究设计允许使用骨干卡铂或顺铂;无论卡铂(HR 0.79; 95%CI 0.63-0.98)或顺铂(HR 0.67; 95%CI 0.46-0.97)是否有效,无论卡铂(HR 0.79; 95%; 95%CI 0.46-0.97)都赞成Durvalumab。

“重要的是,曲线之间的分离似乎随着时间的推移观察,实际上,2岁的生存从控制手臂中的14%的[参与者]改善到实验手臂上的22%。Paz-Ares教授说,患有患者的所有预先精确的患者的所有预先精确的亚组的患者的所有预先精确的亚组非常相似,非常一致,包括肝脏或脑转移患者。

然而,该研究的第三臂测试双重检查点阻断与Tremelimumab + Durvalumab + EP没有符合预先确定的统计显着性阈值(P≤0.0418)。对于单独的EP为10.5个月,这种组合的中位OS为10.4个月(HR 0.82; 95%CI 0.68-1.00; P = 0.0451)。Durvalumab + EP ARM的18个月的OS存活率为32.0%,在Tremetimumab + Durvalumab + EP组中30.7%,EP队列中的24.8%;24个月,这些率分别为22.2%,23.4%和14.4%。

Tremetimumab + Durvalumab + EP ARM中位数​​PFS为4.9个月,相比,EP ARM的5.4个月(HR 0.84; 95%CI 0.70-1.01)。在Tremetimumab + Durvalumab + EP组中,确认的ORR和中值持续时间分别为58.4%和5.2个月,而EP ARM的58.0%和5.1个月。

安全事件与与药物相关的已知不良事件(AES)一致。分别在Tremetimumab + Durvalumab + EP手臂中分别为30.3%和45.5%,在Durvalumab + EP ARM中的62.3%和32.1%,62.3%和32.1%,在EP组中,62.3%和36.5%。导致治疗停止的AES发生在Tremelimumab + Durvalumab + EP ARM中的21.4%的患者中,在Durvalumab + EP组中10.2%,EP队列中的9.4%。与治疗相关的死亡在Tremetimumab + Durvalumab + EP ARM,6中,在Durvalumab + EP ARM中的6个,2英寸臂2中。总之,受益于风险比受到Durvalumab + EP的治疗,无需Tremrimimab,用于治疗 - NaïveSES-SCLC。

持续的生存益处与杜维拉姆人在ES-SCLC中

虽然该研究的第三个臂错过了第3阶段的CASPIAN研究的共同主要终点,但正在进行的数据构成累积证据的稳健支持,即当添加到铂骨干时,抗PD-1L治疗促进结果增加了效果。

医生的每周问Carpian高级调查员Jonathan Goldman,MD,核球专员,罗纳德里根UCLA Medical Center的肿瘤科医师,为他的观点:

“这一审判的想法是为了拥有一个真正清洁的控制臂,一个真实的比较器,具有超过一半的控制臂患者接受> 6次循环。患者对那个方案确实非常好,所以我认为我们可以对杜维拉姆人的结果和有意义的额外元素感到充满信心,“Goldman博士说。

“不幸的是,向Durvulumab添加Tremilimumab没有受益,我认为数据将在小细胞肺癌中调用CTLA-4的作用。There are other agents in other trials that have shown an improved response rate with adding to CTLA-4 to PD-1/ PD-L1 inhibitors and while there’s definitely an increase in toxicity at this point it is not clear that that is met with improved long-term outcomes.”

“PD-L1抑制剂,DurVulumab,化疗中的一个有意义地改善了几十年没有变化的区域的生存,现在我认为我们认为我们必须变得更加创造力,”Goldman博士说。它可能是在其他代理中加入维护阶段。“

高盛博士表示,他们正在寻找将替代唑粒胺和PARP抑制剂添加到PD-L1抑制剂的维护阶段,并指出存在一些潜在的益处,包括每个不同组件之间的协同作用的证据临床癌症研究以及我们。“对PARP抑制剂和免疫治疗药物已经有些兴奋。”

“我们也应该专注于曲线的尾部 - 在本研究中获得最持久的反应的患者。在Durvalumab Arm上,有10-20%的患者仍然良好,18和24个月进入治疗,这是一个罕见的事件,没有Durvalumab。我认为我们现在选择前面的患者的能力有限。PD-L1表达似乎不是有用的生物标志物。肿瘤突变负担研究仍有待完成;该分析正在进行中。有些人认为有不同的组织学和遗传上不同的小细胞肺癌亚组,其中一些似乎更为发炎,也许更容易受到免疫疗法的影响,但此时是需要前瞻性确认的假设。“

  1. PAZ-ARES LG等人。Durvalumab±Tremelimumab +铂 - 依托皂苷在一线广泛阶段SCLC(ES-SCLC):III阶段CASPIAN研究的更新结果。ASCO虚拟会议,29-31 5月2020年5月,摘要9002。
  2. PAZ-ARES LG等人。Durvalumab Plus铂 - 依托泊苷与铂 - 依托钠在一线治疗方面的广泛阶段小细胞肺癌(CASPIAN):随机,受控,开放标签,第3期试验。2019; 394(10212):1929-1939。