冠状动脉疾病(CAD)有很强的遗传易感性。然而,尽管全基因组关联研究(GWAS)取得了重大发现,但仍有很大一部分遗传力有待鉴定。非加性遗传效应可能是部分未知遗传变异的原因。在这里,我们试图进行概念验证研究,以确定与CAD相关的非加性遗传效应,即上位性相互作用。
我们在10个CAD病例对照研究和英国生物库中测试了上位性相互作用,重点是在56个位点上的8068个SNP,这些位点已知与CAD风险相关。我们确定了位于LPA基因座cis中的一对SNP,rs1800769和rs9458001,与CAD风险共同相关(优势比[OR]=1.37,p = 1.07 × 10-11),外周动脉疾病(或 = 1.22,p = 2.32 × 10-4),主动脉狭窄(或 = 1.47,p = 6.95 × 肝脂蛋白(a)(Lp(a))转录水平(β = 0.39,p = 1.41 × 10-8)和Lp(a)血清水平(β = 0.58,p = 8.7 × 10-32),而单个单核苷酸多态性没有表现出相关性。对LPA基因座的进一步研究表明,这些关联性对一种罕见的变体rs140570886有很强的依赖性,该变体先前与Lp(a)水平相关。我们确认杂合子(相对或 = 1.46,p = 9.97 × 10-32)和次要等位基因纯合的个体(相对或 = 1.77,p = rs140570886的0.09)。使用正向模型选择,我们还表明rs140570886、rs9458001和rs1800769之间的上位性相互作用调节rs140570886风险等位基因的效应。
这些结果证明了大规模基于知识的上位性扫描的可行性,并为复杂人类疾病中的上位性相互作用提供了罕见的证据。我们研究了一种通过加性遗传和上位性效应影响风险的变体(rs140570886)。总之,这项研究为心血管疾病重要基因位点的遗传结构提供了更深入的见解。
GWAS研究发现的遗传变异通过加性遗传效应解释了大约四分之一的冠心病遗传力。我们的研究表明,非加性效应也有助于疾病的遗传结构,并确定了LPA位点的复杂相互作用模式,这些模式影响LPA表达、Lp(a)血浆水平和动脉粥样硬化风险。这项概念验证研究鼓励在进一步的研究中系统地寻找上位性相互作用,以阐明该病的病因。

©作者2021年。牛津大学出版社代表欧洲心脏病学会出版。
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