BRAF V600突变影响黑色素瘤发展的细胞信号通路。然而,致癌BRAF在适应性应激反应通路中的作用尚不完全清楚。在这里,我们发现在营养应激和BRAF靶向的治疗应激中,致癌BRAF在ATF4的诱导中发挥了重要作用,随后激活了一般控制非解抑郁2 (GCN2)激酶。在GCN2激活下,BRAF通过mTOR和eIF4B作为下游调节因子确保ATF4的诱导。与MEK-ERK通路相反,即使在BRAF抑制剂治疗期间,该信号通路仍然暂时活跃,从而使ATF4的瞬时诱导成为可能。我们还鉴定了一种化合物,可阻止BRAF抑制剂诱导的GCN2-ATF4通路激活,并与BRAF抑制剂产生协同杀伤细胞。我们的研究结果建立了致癌BRAF和GCN2-ATF4信号通路之间的协作关系,这可能为靶向适应性应激反应提供了一种新的治疗方法。
版权所有©2020作者。由爱思唯尔出版。保留所有权利。

参考文献

PubMed