根据Combi-I试验的主要结果,添加PD1抑制剂Spartalizumab与Dabrafenib和Trametinib的治疗不会改善不可切种或转移性黑素瘤的患者的无进展存活(PFS)。然而,患者的特定亚组可能会受益于组合治疗方法。

在过去的十年中,免疫检查点抑制剂和靶向治疗的出现已经改善了不可切除或转移性黑色素瘤患者的治疗结果。尽管有这些优势,许多患者经历疾病进展,因此,需要新的治疗策略。基于有希望的临床前数据,COMBI-i期试验评估了免疫检查点抑制与靶向治疗(即BRAF和MEK抑制)联合的效果。在ESMO Virtual 2020上,Paul Nathan博士(英国芒特弗农癌症中心)展示了COMBI-i试验[1]的初步分析结果。在这项试验中,532名无法切除或转移的患者BRAF- 用PD1抑制剂Spartalizumab(440mg Q4W)加上DabrafeNib(150mg BID)和Trametinib(2mg QD) - “三重态” - 或安慰剂加上Dabrafenib和Trametinib - “双峰尼 - ”双峰“。Combi-I的主要终点是使用Recist 1.1进行调查患者评估的无进展生存(PFS);意义阈值P <0.025 [等效HR <0.801]。整体生存(OS)是一个关键的辅助端点。在ESMO时提出的主要分析基于24个月和312个事件的最低随访(统计阈值P = 0.02497)。

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中位无生存期在三胞胎组为16.2个月,在二胞胎组为12.0个月(HR 0.82;95%可信区间0.655 - -1.027;P = 0.042)。12个月时PFS估计率分别为58%和50%,24个月时分别为44%和36%。因此,根据本研究的统计设计,COMBI-i没有达到主要终点。有趣的是,接受双重组份的患者的表现优于以往使用达拉非尼加曲美替尼的试验,Nathan博士评论道。额外的亚组分析显示,在LDH水平高、转移部位多、肿瘤突变负担高的患者中,三联体比双联体更有利。可以预期,与双重治疗相比,三联治疗与更多的治疗相关不良事件和更多的剂量修改(dabrafenib和trametinib的中断或中断)。

关于COMBI-i的结果,Bartosz Chmieowski博士(美国加州大学洛杉矶分校)将COMBI-i与KEYNOTE-22和IMspire150[2]进行了比较。这些试验还评估了在BRAF/ mek抑制中添加检查点抑制剂的效果。尽管3项研究的PFS曲线具有相当的可比性,但只有IMspire150达到了终点[3,4]。这意味着患者群体的微小差异(LDH水平、转移数量)和试验统计设计的差异是这些试验“阳性”或“阴性”结果的重要决定因素。此外,Chmielowsky博士对这些试验的原理提出了质疑。众所周知,BRAF抑制剂治疗与黑色素瘤抗原表达增加和肿瘤中CD8+ T细胞浸润增加有关。因此,更好的方法是评估靶向治疗加检查点抑制剂的好处,而不是评估检查点抑制剂加到靶向治疗的好处。在STARBOARD试验中,后一种设计将被测试(派姆单抗加恩克非尼/tremelimumab vs派姆单抗)。

  1. Nathan P等。斯帕他珠单抗加达非芬尼和曲美替尼(Sparta-DabTram)用于既往未经治疗的BRAF v600突变不可切除或转移性黑色素瘤患者(pts): COMBI-i III期试验的随机第3部分结果。ESMO 2020虚拟会议,LBA43摘要
  2. Chmielowski B.掌握转移性黑色素瘤患者的管理艺术。ESMO 2020虚拟会议,演示编号4816。
  3. Ascierto PA等。Dabrafenib, trametinib和pembrolizumab或安慰剂用于braf突变黑色素瘤。Nat医学。2019;25日:941 - 946。
  4. Gutzmer R等。Atezolizumab、vemurafenib和cobimetinib作为不可切除的晚期BRAF V600突变阳性黑色素瘤(IMspire150)的一线治疗:一项随机、双盲、安慰剂对照的3期试验的初步分析。《柳叶刀》2020年;395:1835 - 1844。