根据COMBI-i试验的主要结果,在dabrafenib和trametinib治疗中加入PD1抑制剂spartalizumab并不能改善不可切除或转移性黑色素瘤患者的无进展生存(PFS)。然而,特定的亚组患者可能受益于联合治疗方法。

在过去的十年中,免疫检查点抑制剂和靶向治疗的出现改善了不可切除或转移性黑色素瘤患者的治疗效果。尽管有这些优势,许多患者的疾病进展,因此,需要新的治疗策略。基于有前景的临床前数据,三期COMBI-i试验评估了免疫检查点抑制与靶向治疗(即BRAF和MEK抑制)联合的效果。在ESMO虚拟2020大会上,Paul Nathan博士(芒特弗农癌症中心,英国)展示了COMBI-i试验[1]的初步分析结果。在这项试验中,有532名无法切除或转移的患者BRAF突变型黑色素瘤患者被随机分为1:1组,采用PD1抑制剂斯帕塔利珠单抗(440 mg Q4W) +达拉非尼(150 mg BID) +曲美替尼(2mg QD)(三联疗法)或安慰剂+达拉非尼和曲美替尼(双重疗法)。COMBI-i的主要终点是研究者使用RECIST 1.1评估的无进展生存期(PFS);显著性阈值P<0.025[等效HR <0.801]。总生存期(OS)是一个关键的次要终点。ESMO的主要分析是基于至少24个月的随访和312个事件(统计阈值P=0.02497)。

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三联组的中位无进展生存期(PFS)为16.2个月,二联组为12.0个月(HR 0.82;95%可信区间0.655 - -1.027;P = 0.042)。12个月时估计无进展生存率分别为58%和50%,24个月时为44%和36%。因此,根据研究的统计设计,COMBI-i没有达到其主要终点。有趣的是,接受双重治疗的患者的表现要优于历史上使用达拉非尼加曲美替尼的试验,Nathan博士说。另外的亚组分析显示,在LDH水平高、转移部位多、肿瘤突变负担高的患者中,三联疗法比双联疗法获益更多。可以预期,与双重治疗相比,三联治疗与更多的治疗相关的不良事件和更多的剂量调整(达非尼和曲美替尼的中断或停药)有关。

Bartosz chmiieowski博士(美国加州大学洛杉矶分校)在评论COMBI-i的结果时,将COMBI-i与KEYNOTE-22和IMspire150[2]进行了比较。这些试验还评估了在BRAF/ mek抑制中添加检查点抑制剂的效果。尽管这三项研究的PFS曲线相当相似,但只有IMspire150达到了终点[3,4]。这意味着患者群体(LDH水平、转移数量)的最小差异和试验统计设计的差异是这些试验“阳性”或“阴性”结果的重要决定因素。此外,Chmielowsky博士对这些试验的基本原理提出了质疑。众所周知,BRAF抑制剂治疗与黑色素瘤抗原表达增加和肿瘤中CD8+ T细胞浸润增加有关。因此,最好是评估靶向治疗加入检查点抑制剂的益处,而不是评估检查点抑制剂加入靶向治疗的益处。在STARBOARD试验中将测试后一种设计(派姆单抗+恩克拉非尼/tremelimumab vs派姆单抗)。

  1. 王志强,等。Spartalizumab联合dabrafenib和trametinib (Sparta-DabTram)用于既往未经治疗的BRAF v600突变型不可切除或转移性黑色素瘤患者(患者):来自COMBI-i III期临床试验随机第3部分的结果。ESMO 2020虚拟会议,摘要LBA43
  2. 掌握转移性黑色素瘤患者的管理艺术。ESMO 2020虚拟会议,演示ID 4816。
  3. 海鞘等。Dabrafenib, trametinib和pembrolizumab或安慰剂治疗braf突变型黑色素瘤。Nat医学。2019;25日:941 - 946。
  4. 等。Atezolizumab、vemurafenib和cobimetinib作为不可切除的晚期BRAF V600突变阳性黑色素瘤(IMspire150)的一线治疗:随机、双盲、安慰剂对照3期试验的初步分析。《柳叶刀》2020年;395:1835 - 1844。