多项临床试验表明,与单独使用抗pd - 1抑制剂相比,联合使用抗ctla -4抑制剂和抗pd -(L)1抑制剂可增加整体反应。针对PD-1和CTLA-4的双特异性抗体可能是阻断CTLA-4和PD-1的新途径。

到目前为止,有两种类型的免疫检查点抑制剂已显示出对广泛肿瘤的临床疗效:抗ctla -4抑制剂(例如ipilimumab和tremelimumab)和PD-(L)1抑制剂(例如nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, avelumab)。联合使用这些类型的免疫检查点抑制剂是有道理的,因为抗ctla -4抑制剂增加了一些肿瘤中PD- l1的表达,而联合使用抗ctla -4抑制和PD-(L)1抑制有利于临床前肿瘤模型[1]中效应T细胞的招募。此外,一些临床试验表明,与单独使用抗pd - 1抑制剂[2]相比,联合使用抗ctla -4抑制剂和抗pd -(L)1抑制剂可增加整体反应。然而,联合用药也会引发更严重的不良事件(3级以上)。

MGD019和AK104都是针对CTLA-4和PD-1的双特异性四价抗体。这使得这些分子成为同时阻断CTLA-4和PD-L1的潜在新候选分子,从而模仿nivolumab加ipilimumab的双免疫检查点阻断的临床效果。Manish Sharma教授(START Midwest, Grand Rapids, USA)介绍了MGD019在晚期实体瘤[3]患者中的首次人体内、开放标签、剂量递增的1期研究结果。在数据截止时,33例患者(39%的检查点经历,3个中位数既往治疗线)接受了从0.03 mg/kg到10 mg/kg的剂量递增治疗。没有定义最大耐受剂量。33例患者中有26例(78.8%)发生治疗相关不良事件,最常见的是疲劳(24%)、恶心、关节痛、瘙痒和皮疹(各18%)。≥3级治疗相关不良事件发生率为24.2%。免疫相关的严重不良事件包括肠炎、小肠结肠炎、肺炎和心肌炎(各1例)。MGD019的半衰期为12天;每3周剂量≥3.0 mg,观察到与循环T细胞完全靶上结合。 Among 25 response-evaluable patients, 4 objective responses were observed also in tumor types that are typically not responsive to checkpoint blockade (microsatellite-stable colorectal cancer, metastatic thymoma [both confirmed partial response], anti-PD-L1-refractory serous fallopian tube carcinoma [unconfirmed partial response with >50% reduction of CA-125], and prostatic adenocarcinoma [confirmed complete response with resolution of PSA]); 9 patients had stable disease. Dose-dependent ICOS upregulation on circulating CD4-positive T cells was evident, consistent with CTLA-4 engagement. A phase 2 monotherapy in select expansion cohorts is forthcoming.

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此外,Michael Milward教授(西澳大利亚大学,澳大利亚)介绍了AK104在18例间皮瘤患者中的临床1期试验结果。18例患者中有3例(16.7%)出现3-4级治疗相关不良事件(发热、1型糖尿病和输液相关反应);另外9名受试者经历了1-2级治疗相关不良事件。最常见的治疗相关不良事件是皮疹(6例)和输液相关反应(5例)。15例患者的肿瘤评估数据可用。确诊客观有效率为20%,疾病控制率为80%。中位无进展生存期(PFS)为5.6个月;接受AK104剂量为4mg /kg或以上的患者(n=16)的中位无进展生存期为12.9个月。

总之,两项研究的初步结果表明,AK104和MGD019耐受性良好,具有令人鼓舞的抗肿瘤活性,这使它们成为潜在的新的治疗选择。

  1. Shi LZ等。相互依赖的IL-7和IFN-γ信号在t细胞中通过联合α-CTLA-4+α-PD-1治疗控制肿瘤消除。Nat Commun。2016;7:12335。
  2. 尼鲁单抗和尼鲁单抗联合伊匹单抗治疗晚期癌症的疗效和安全性比较:系统综述和meta分析。杂志。2020;11: 40
  3. 等。MGD019是一种实验性双特异性PD-1 x CTLA-4 DART®分子,用于晚期实体肿瘤患者。ESMO 2020虚拟会议,摘要1020O。
  4. 王志强,等。AK104是一种针对PD-1和CTLA-4的双特异性抗体,在复发或标准疗法难治性间皮瘤患者中的安全性和抗肿瘤活性。ESMO 2020虚拟会议,摘要1021O