一些临床试验表明,与单独使用抗- pd -(L)1抑制剂相比,联合使用抗- ctla -4抑制剂和抗- pd -(L)1抑制剂可以增加总体反应。同时靶向PD-1和CTLA-4的双特异性抗体可能是阻断CTLA-4和PD-1的一种新方法。

到目前为止,2种类型的免疫检查点抑制剂对广泛的肿瘤显示了临床有效性:抗ctla -4抑制剂(如ipilimumab和tremelimumab)和PD-(L)1抑制剂(如nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, avelumab)。联合使用这些类型的免疫检查点抑制剂是有理由的,因为抗ctla -4抑制剂会增加一些肿瘤中PD- l1的表达,而联合使用抗ctla -4抑制和PD-(L)1抑制有利于临床前肿瘤模型[1]中效应T细胞的募集。此外,一些临床试验表明,与单独使用抗- pd -(L)1抑制剂[2]相比,联合使用抗- ctla -4抑制剂和抗- pd -(L)1抑制剂可增加整体反应。然而,联合用药也会导致更严重的不良事件(分级≥3级)。

MgD019和AK104都是靶向CTLA-4和PD-1的双特异性四价抗体。这使得这些分子潜在的是同时阻止CTLA-4和PD-L1的新候选物,因此模仿双免疫检查点封闭的临床效果。nivolumab加Ipilemimab。Manish Sharma教授(开始中西部,大急流,美国)介绍了先进实体瘤患者MGD019的第1阶段,先进,开放式,剂量升级研究的结果[3]。在数据截止时,33名患者(39%的检查点经验丰富的3个中位数的治疗中)以0.03至10mg / kg的剂量升级处理。没有定义最大耐受剂量。与治疗相关的不良事件发生在33例(78.8%)患者中,最常见的疲劳(24%),恶心,关节痛,瘙痒和皮疹(每项18%)。≥3级治疗相关不良事件的速率为24.2%。免疫相关的严重不良事件包括肠炎,小肠结肠炎,肺炎和心肌炎(每个n = 1)。MGD019的半衰期为12天; full on-target binding to circulating T cells was observed at doses ≥3.0 mg every 3 weeks. Among 25 response-evaluable patients, 4 objective responses were observed also in tumor types that are typically not responsive to checkpoint blockade (microsatellite-stable colorectal cancer, metastatic thymoma [both confirmed partial response], anti-PD-L1-refractory serous fallopian tube carcinoma [unconfirmed partial response with >50% reduction of CA-125], and prostatic adenocarcinoma [confirmed complete response with resolution of PSA]); 9 patients had stable disease. Dose-dependent ICOS upregulation on circulating CD4-positive T cells was evident, consistent with CTLA-4 engagement. A phase 2 monotherapy in select expansion cohorts is forthcoming.

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此外,迈克尔·米兰教授(澳大利亚西澳大利亚大学)在18名间皮瘤患者中患有AK104的临床第1次试验结果。18名患者中的三种(16.7%)有3-4级与治疗相关的不良事件(发烧,1型糖尿病,和输液相关的反应);另外9名受试者经历了1-2级与治疗相关的不良事件。最常见的治疗相关的不良事件是皮疹(6名患者)和与输液相关的反应(5名患者)。肿瘤评估数据可用于15名患者。确认的客观反应率为20%,疾病控制率为80%。中位进展的生存(PFS)为5.6个月;在4mg / kg或更高(n = 16)的剂量为1nk104的患者中的中位pfs为12.9个月。

总之,两项研究的初步结果表明,AK104和MGD019具有良好的耐受性和令人鼓舞的抗肿瘤活性,这使它们成为潜在的新的治疗选择。

  1. 石lz等。相互依赖的IL-7和IFN-γ信号在t细胞控制肿瘤根除结合α-CTLA-4+α-PD-1治疗。Nat Commun。2016;7:12335。
  2. 杨y,e al。Nivolumab和Nivolumab Plus IpiLimumab在晚期癌症中的比较疗效和安全性:系统审查和荟萃分析。前药狼。2020;11:40
  3. Sharma M,等MGD019的I阶段I,第一人口,开放标签,剂量升级研究,一种晚期实体瘤患者的研究双特异性PD-1 X CTLA-4DART®分子。ESMO 2020虚拟会议,摘要1020O。
  4. Millward M等人。AK104的安全性和抗肿瘤活性,靶向PD-1和CTLA-4的双特异性抗体,其在间皮瘤患者中复发或对标准疗法复发或难治。ESMO 2020虚拟会议,摘要1021O