大多数转移性尿路上皮癌患者对一线化疗有反应,但很快就会复发。DANUBE随机3期临床试验评估了PD-L1抑制剂durvalumab、durvalumab联合CTLA4抑制剂tremelimumab和标准化疗对转移性、不可切除的尿路上皮癌患者的一线治疗疗效。

以铂为基础的化疗仍然是转移性尿路上皮癌一线治疗的标准。虽然这些治疗最初的反应很高,但许多患者复发和长期持久的缓解是罕见的。对于不适合一线铂类化疗的患者,根据两项单臂2期研究,已批准派姆单抗或atezolizumab治疗PD-L1肿瘤高表达患者[1,2]。

DANUBE是一项随机、三臂的3期研究,评估了PD-L1抑制剂durvalumab、durvalumab + CTLA4抑制剂tremelimumab联合一线治疗和标准化疗对转移性、不可切除的尿路上皮癌患者的疗效,而不考虑是否适合使用铂。Thomas Powles教授(Barts Cancer Institute, UK)给出了[3]的结果。

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共有1032名患者比随机durvalumab 1.5 g Q4W) durvalumab + tremelimumab (durvalumab 1.5 g IV Q4W +第四tremelimumab 75毫克Q4W长达4剂量,其次是durvalumab 1.5 g IV Q4W),或化疗(吉西他滨+顺铂或卡铂)6周期,直到疾病进展或不可接受的毒性。按顺铂是否适用、PD-L1状态(高[≥25%]vs低[<25%])和有无内脏转移进行随机分层。该研究的双主要终点比较了PD-L1高表达患者使用durvalumab和化疗的总生存期(OS),以及在意向治疗人群中使用durvalumab加tremelimumab和化疗的总生存期(OS)。最短随访时间(从最后一个患者随机开始)为34个月。

高PD-L1表达患者的Durvalumab和化疗之间的中位OS没有显着差异:14.4个月对12.1个月(HR 0.80; P = 0.31)。生存曲线显示出特性过桥,化疗在疾病过程的第一个月内表现最佳,以及与免疫治疗相关的更耐用的缓解。24个月的OS率分别为36%和29%,分别在Durvalumab和化疗臂中。在Durvalumab Plus Tremetimumab中与ITT人群的化疗比较了类似的模式:中位数OS在Durvalumab Plus Tremetimumab Arm与12.1个月内的化疗臂(HR 0.85; P = 0.075)。Durvalumab Plus Tremetimumab Arm和化疗臂的24个月的OS率分别为39%和29%。Durvalumab的反应率低于化疗:26%对49%。与化疗相比,Durvalumab Plus Tremetimumab的反应率也降低了,但与ITT人群相比,PD-L1高人群更高:47%对36%。符合此目的,PD-L1高人群Durvalumab Plus Tremelimumab的24个月的OS率高于ITT人口,44%。这是威力教授所说的未来试验的重要观察。两种实验臂的3级和4级毒性高于化学疗法。

  1. Balar AV等。一线派姆单抗用于局部晚期和不可切除或转移性尿路上皮癌的顺铂不符合条件的患者:一项多中心、单臂、2期研究。柳叶刀杂志2017;18: 1483 - 1492。
  2. Balar AV等。一项单臂、多中心、2期试验:atzolizumab作为一线治疗局部晚期和转移性尿路上皮癌顺铂不符合条件的患者柳叶刀》。2017;389: 67 - 76。
  3. 等。一项III期、随机、开放标签的研究:一线durvalumab (D)加或不加tremelimumab (T) vs标准护理化疗治疗不可切除、局部晚期或转移性尿路上皮癌(DANUBE)患者。ESMO 2020虚拟会议,摘要697O。