转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)是一种异质性疾病。IPATential 150 iii期临床试验表明,PTEN缺失的mCRPC肿瘤对阿比龙/泼尼松龙和AKT抑制剂ipatasertib双重阻断均敏感。

约40%-50%的mCRPC肿瘤显示AKT磷酸酶PTEN缺失,这导致致癌的PI3K/AKT信号通路过度激活。此外,已有研究证明,由于相互交叉作用,阻断雄激素受体(AR)激活通路可激活PI3K/AKT信号通路,使前列腺癌细胞存活[1]。因此,mCRPC中PTEN丢失与AR阻断的预后差和效益降低相关。一项关于阿比特龙/强的松龙和AKT抑制剂ipatasertib双重抑制AR和PI3K/AKT的2期研究结果显示,与阿比特龙/强的松龙单独治疗相比,阿比特龙/强的松龙延长了x线无进展生存期(rPFS),特别是在p10丢失肿瘤[2]的mCRPC患者中。

ipatasertib联合阿比龙/强的松龙治疗mCRPC的疗效和安全性。共有1101名无症状或轻度症状的mCRPC患者,之前没有接受过mCRPC治疗,他们被1:1随机分为两组,一组接受ipatasertib (400 mg/天)+阿比特龙(1000 mg/天)+强的松(5mg BID),另一组接受安慰剂+阿比特龙+强的松。通过免疫组织化学检测,患者被分层为PTEN丢失(≥50%的肿瘤细胞没有检测到PTEN染色)。主要终点是研究者评估的意向治疗中的rPFS (ITT;n= 1101)和PTEN-loss (n=521)种群。次要终点包括PSA进展时间、PSA应答率、ITT患者和PTEN缺失患者的确认客观应答率(根据RECIST 1.1),以及下一代测序(NGS) PTEN缺失肿瘤患者的rPFS。Johan de Bono教授(英国皇家马斯登医院)介绍了第一个[3]结果。

这项研究的主要终点是pten缺失人群。在统计学上,ipatasertib组的中位rPFS优于对照组:18.5个月vs 16.5个月(HR 0.77;P = 0.0335)。ITT人群中rPFS的中位数(19.2个月vs 16.6个月;人力资源0.77;P=0.043)未达到预设的显著性水平。在预先指定的NGS导致PTEN丢失的患者亚组分析中(n=208), ipatasertib组的中位rPFS为19.1个月,安慰剂组为14.2个月(HR 0.65;P = 0.02)。次要终点有利于联合组:在pten丧失人群中,ORR从39%增加到84%,PSA应答率从72%增加到84%,PSA进展时间从7.6个月增加到12.6个月。关于疼痛进展时间、开始化疗时间以及总生存期的数据尚不成熟。

ipatasertib +阿比龙/安慰剂组的治疗毒性更大,导致39.9%的患者剂量减少(安慰剂组为6.2%),21.1%的患者停药(安慰剂组为5.1%)。最显著的不良事件是腹泻、高血糖和皮疹。

总之,一线双AR/AKT联合ipatasertib +阿比龙/强的松龙在PTEN丧失的mCRPC患者中改善了临床结果,这是预后不良的人群。

  1. 卡弗等。pten缺陷前列腺癌中PI3K和雄激素受体信号的相互反馈调节。癌细胞2011;19日:575 - 586
  2. De Bono JS,等。随机II期研究评估Akt阻断ipatasertib联合阿比特龙治疗PTEN丢失或不丢失的转移性前列腺癌。clinical Cancer Res 2019;25日:928 - 936。
  3. De Bono JS,等。IPATential150: ipatasertib (ipat) +阿比特龙(abi) vs安慰剂(pbo) + abi治疗转移性阉人抵抗性前列腺癌(mCRPC)的III期研究。ESMO 2020虚拟,抽象LBA4。