转移性阉割的前列腺癌(MCRPC)是一种异质疾病。第3阶段iPatential 150试验表明,具有PTEN损失的MCRPC肿瘤对具有ABIRATERONE / PREDNISOLORE和AKT抑制剂IPATASERTIB的双封闭性敏感。

大约40%-50%的mCRPC肿瘤显示AKT磷酸酶PTEN的丢失,这导致致癌的PI3K/AKT信号通路的过度激活。此外,有研究表明,由于相互串话,阻断雄激素受体(AR)激活通路激活PI3K/AKT信号通路,使前列腺癌细胞存活[1]。因此,mCRPC中PTEN缺失与更差的预后和AR阻断的获益减少相关。一项2期研究显示,与单独使用阿比特龙/泼尼松龙相比,使用阿比特龙/泼尼松龙双抑制AR和PI3K/AKT的ipatasertib可延长放射学无进展生存期(rPFS),特别是在pten缺失肿瘤[2]的mCRPC患者中。

随机3期IPATential 150试验旨在评估伊帕塞替联合阿比龙/泼尼松龙治疗既往未治疗的mCRPC患者的有效性和安全性。共有1101例无症状或轻度症状的mCRPC患者,他们之前没有接受过mCRPC治疗,他们被1:1随机分为伊帕塞替(400 mg/天)+阿比特龙(1000 mg/天)+泼尼松(5 mg BID)或安慰剂+阿比特龙和泼尼松。通过免疫组化(≥50%的肿瘤细胞未检测到PTEN染色)对患者进行PTEN丢失分层。主要终点是研究者评估的意图治疗rPFS (ITT;pten缺失群体(n=521)。次要终点包括在ITT患者和PTEN缺失患者中的PSA进展时间、PSA应答率、经RECIST 1.1确认的客观应答率,以及通过下一代测序(NGS)发现的PTEN缺失肿瘤患者中的rPFS。Johan de Bono教授(英国皇家马斯登医院)介绍了第一个结果[3]。

研究的主要终点在pten缺失人群中达到。与对照组相比,ipatasertib组的中位rPFS有统计学意义:18.5个月vs 16.5个月(HR 0.77;P = 0.0335)。ITT人群中rPFS的中位数(19.2个月vs 16.6个月;人力资源0.77;P=0.043)没有达到预先设定的显著性水平。在NGS导致PTEN损失患者的预先亚组分析中(n=208), ipatasertib组的中位rPFS为19.1个月,安慰剂组为14.2个月(HR 0.65;P = 0.02)。次要终点有利于联合组:在PTEN-loss人群中,ORR从39%增加到84%,PSA应答率从72%增加到84%,PSA进展时间从7.6个月增加到12.6个月。关于疼痛进展的时间、开始化疗的时间以及总生存期的数据尚未成熟。

用Ipatasertib加Abiraatorone /安慰剂治疗与更多毒性有关,导致39.9%的患者(安慰剂ARM的6.2%)减少,并在21.1%的患者中停止(安慰剂手臂的5.1%)。最突出的不良事件是腹泻,高血糖和皮疹。

总之,对于PTEN丢失的mCRPC患者(预后较差的人群),ipatasertib + abiraterone/泼尼松龙的一线双AR/AKT阻断比单独使用AR阻断改善了临床结局。

  1. Carver BS等。pten缺陷前列腺癌中PI3K和雄激素受体信号通路的交互反馈调节癌细胞2011;19日:575 - 586
  2. De Bono JS等。随机期II研究评估AKT阻断与Ipatasertib,与Abiraaterone组合的患者,在患有转移性前列腺癌的患者中,没有PTEN损失。2019年临床癌症res;25:928-936。
  3. De Bono JS等。IPATential150: ipatasertib (ipat) + abiraterone (abi) vs安慰剂(pbo) + abi用于转移性去雄耐药前列腺癌(mCRPC)的III期研究。ESMO 2020虚拟抽象LBA4。