转移性去势抵抗前列腺癌(mCRPC)是一种异质性疾病。3期IPATential 150试验表明,PTEN缺失的mCRPC肿瘤对阿比特龙/泼尼松龙和AKT抑制剂伊帕塔替的双阻断剂均敏感。

约40%-50%的mCRPC肿瘤显示AKT磷酸酶PTEN的缺失,这导致致癌的PI3K/AKT信号通路过度激活。此外,已经证实,由于相互交叉,阻断雄激素受体(AR)激活途径激活PI3K/AKT信号通路,使前列腺癌细胞存活[1]。因此,mCRPC中PTEN的丢失与AR阻断的预后差和获益减少有关。一项2期研究显示,与阿比特龙/泼尼松龙和AKT抑制剂伊帕塔替相比,阿比特龙/泼尼松龙双重AR和PI3K/AKT抑制延长了放射学无进展生存期(rPFS),尤其是在PTEN-loss肿瘤[2]的mCRPC患者中。

IPATential 150随机3期临床试验旨在评估ipatasertib联合阿比aterone/泼尼松龙治疗之前未经治疗的mCRPC患者的有效性和安全性。总计1101例无症状或轻度症状的mCRPC患者之前没有接受mCRPC治疗,他们被1:1随机分为伊帕塔替(400 mg/天)+阿比特龙(1000 mg/天)+泼尼松(5mg BID)或安慰剂+阿比特龙和泼尼松。通过免疫组化,将患者分为PTEN缺失组(≥50%的肿瘤细胞未检测到PTEN染色)。主要终点是研究人员评估的意向治疗的rPFS (ITT;n=1,101)和PTEN-loss (n=521)种群。次要终点包括在ITT患者和PTEN缺失患者中PSA进展的时间、PSA缓解率、确认的客观缓解率(通过RECIST 1.1),以及下一代测序(NGS)的PTEN缺失肿瘤患者中的rPFS。Johan de Bono教授(英国皇家马斯登医院)报告了第一个结果[3]。

研究的主要终点是pten缺失人群。与对照组相比,伊帕塔替布组的中位rPFS有统计学意义:18.5个月vs 16.5个月(HR 0.77;P = 0.0335)。ITT人群的中位rPFS(19.2个月vs 16.6个月;人力资源0.77;P=0.043)未达到预先设定的显著性水平。在NGS患者PTEN丢失的预先指定亚组分析中(n=208),伊帕塔替布组的中位rPFS为19.1个月,安慰剂组为14.2个月(HR 0.65;P = 0.02)。次要终点有利于联合组:在pten缺失组中,ORR从39%增加到84%,PSA缓解率从72%增加到84%,PSA进展时间从7.6个月增加到12.6个月。关于疼痛进展的时间、开始化疗的时间以及总生存率的数据还不成熟。

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伊帕塔替布联合阿比特龙/安慰剂治疗具有更大的毒性,导致39.9%的患者剂量减少(安慰剂组为6.2%),21.1%的患者停药(安慰剂组为5.1%)。最显著的不良事件是腹泻、高血糖和皮疹。

综上所述,在PTEN缺失的mCRPC患者中,一线双AR/AKT阻断联合伊帕塔替布联合阿比特龙/泼尼松龙比单用AR阻断改善了临床结局,这是一个预后不良的人群。

  1. 等。pten缺陷前列腺癌中PI3K和雄激素受体信号的交互反馈调节。癌细胞2011;19日:575 - 586
  2. 德博诺等。ipatasertib联合阿比特龙对PTEN缺失和PTEN缺失的转移性前列腺癌患者进行Akt阻断的随机II期研究。Clin Cancer Res 2019;25日:928 - 936。
  3. 德博诺等。IPATential150: ipatasertib (ipat) + abiraterone (abi) vs安慰剂(pbo) + abi在转移性去势抵抗前列腺癌(mCRPC)中的III期研究。ESMO 2020虚拟,抽象LBA4。