Lorlatinib是第三代ALK酪氨酸激酶抑制剂。3期CROWN研究显示,在晚期患者中,洛拉替尼作为一线治疗的疗效优于克里唑替尼碱性重排阳性非小细胞肺癌(NSCLC)

碱性在3-7%的NSCLC患者中发现重排,典型是非吸烟者和腺癌组织学,导致小分子ALK酪氨酸激酶抑制剂的敏感性。Lorlatinib是第三代ALK酪氨酸激酶抑制剂,在晚期表现出整体和颅内活性碱性rearrangement-positive非小细胞肺癌。

CROWN研究是一项随机的3期试验,比较了作为一线治疗的第一代ALK酪氨酸激酶抑制剂crizotinib和lorlatinib碱性rearrangement-positive非小细胞肺癌。共有296名患者入组,1:1随机接受洛拉替尼(100mg,每日1次)或克唑替尼(250mg,每日2次)治疗。患者为III/IV期碱性重排阳性的非小细胞肺癌,既往无系统性转移性疾病治疗;允许无症状治疗或未经治疗的脑转移。经双盲独立中央评估(BICR), CROWN的主要终点是无进展生存期(PFS)。研究人员的无进展生存期(INV)、客观反应期(OR)和BICR的颅内反应期(OR)、反应持续时间、颅内反应持续时间、总生存期(OS)和安全性均为次要终点。Benjamin Solomon教授(Peter McCallum Cancer Center, Australia)介绍了CROWN[1]预计划中期分析的结果。这项计划的中期分析是在177例预期无进展生存事件中的72%进行的。296名随机患者中,291名接受了研究治疗。在数据截止时,使用BICR对无进展生存的中位随访为:洛拉替尼组(n=149) 18.3个月,克唑替尼组(n=147) 14.8个月。与克唑替尼相比,洛拉替尼组的无进展生存期显著延长:洛拉替尼组的中位无进展生存期未达到,而克唑替尼组的中位无进展生存期为9.3个月(HR 0.28;P < 0.001)。 12-month PFS rate in the lorlatinib arm was 78% versus 39% in the crizotinib arm. Lorlatinib favored PFS in all pre-specified subgroups. OR by BICR was improved by lorlatinib (76%) versus crizotinib (58%). The median duration of response was not reached in the lorlatinib arm versus 11.0 months in the crizotinib arm. In addition, median time to response was equal in both arms: 1.8 months. Intracranial response was superior for treatment with lorlatinib. In patients with measurable brain metastases at baseline (17 in the lorlatinib arm, 13 in the crizotinib arm), intracranial response rate was 82% for lorlatinib versus 23% for crizotinib (odds ratio 16.83); median duration of intracranial response was not reached in the lorlatinib arm versus 10.2 months in the crizotinib arm. Median time to intracranial progression was not reached in the lorlatinib arm versus 16.6 months in the crizotinib arm (HR 0.07; P<0.001). OS data are not yet mature.

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72%的接受洛拉替尼治疗的患者观察到3或4级不良事件,而接受克唑替尼治疗的患者观察到3或4级不良事件的比例为56%。7%的洛拉替尼组和9%的克唑替尼组因不良事件而停止治疗。lorlatinib组最常见的不良事件是高胆固醇血症、高甘油三酯血症、水肿和体重增加。克唑替尼组最常见的不良事件是腹泻、恶心、呕吐和水肿。

基于这些结果,Solomon教授得出结论,这些结果支持使用lorlatinib作为一线治疗的患者碱性rearrangement-positive非小细胞肺癌。

  1. 王志强,等。Lorlatinib vs crizotinib在晚期alk阳性非小细胞肺癌(NSCLC)一线治疗中的应用:III期CROWN研究结果ESMO 2020虚拟会议,摘要LBA2