Lorlatinib是第三代ALK酪氨酸激酶抑制剂。3期CROWN研究显示,作为一线治疗药物,氯拉替尼在晚期患者中的疗效优于克唑替尼碱性重排阳性非小细胞肺癌。

碱性在3-7%的NSCLC患者(通常是非吸烟者和腺癌组织学)中发现重排,并导致对小分子ALK酪氨酸激酶抑制剂的敏感性。Lorlatinib是第三代ALK酪氨酸激酶抑制剂,在晚期显示出整体和颅内活性碱性rearrangement-positive非小细胞肺癌。

CROWN研究是一项随机3期试验,比较了氯拉替尼和第一代ALK酪氨酸激酶抑制剂克唑替尼作为一线治疗碱性rearrangement-positive非小细胞肺癌。研究共纳入296例患者,随机1:1接受氯拉替尼(100mg每日1次)或克唑替尼(250mg每日2次)。患者为III/IV期碱性重排阳性非小细胞肺癌,既往未对转移性疾病进行系统性治疗;允许无症状治疗或未治疗的脑转移。通过盲法独立中心审查(BICR), CROWN的主要终点是无进展生存期(PFS)。研究人员的PFS (INV)、客观反应(OR)和BICR的颅内反应(OR)、反应持续时间、颅内反应持续时间、总生存期(OS)和安全性都作为次要终点进行评估。Benjamin Solomon教授(Peter McCallum Cancer Center, Australia)介绍了CROWN[1]预计划中期分析的结果。在177例预期无进展生存期事件中,有72%进行了计划中的中期分析。在296例随机患者中,291例接受了研究治疗。截止数据时,经BICR观察无进展生存期的中位随访时间为:氯拉替尼18.3个月(n=149),克唑替尼14.8个月(n=147)。对比氯拉替尼和克唑替尼,BICR的PFS显著延长:氯拉替尼组的中位PFS未达到,而克唑替尼组为9.3个月(HR 0.28;P < 0.001)。 12-month PFS rate in the lorlatinib arm was 78% versus 39% in the crizotinib arm. Lorlatinib favored PFS in all pre-specified subgroups. OR by BICR was improved by lorlatinib (76%) versus crizotinib (58%). The median duration of response was not reached in the lorlatinib arm versus 11.0 months in the crizotinib arm. In addition, median time to response was equal in both arms: 1.8 months. Intracranial response was superior for treatment with lorlatinib. In patients with measurable brain metastases at baseline (17 in the lorlatinib arm, 13 in the crizotinib arm), intracranial response rate was 82% for lorlatinib versus 23% for crizotinib (odds ratio 16.83); median duration of intracranial response was not reached in the lorlatinib arm versus 10.2 months in the crizotinib arm. Median time to intracranial progression was not reached in the lorlatinib arm versus 16.6 months in the crizotinib arm (HR 0.07; P<0.001). OS data are not yet mature.

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72%接受氯拉替尼治疗的患者出现了3级或4级不良事件,而接受克唑替尼治疗的患者出现了56%的不良事件。7%的氯拉替尼组和9%的克唑替尼组因不良事件而停止治疗。氯拉替尼组最常见的不良事件是高胆固醇血症、高甘油三酯血症、水肿和体重增加。克里唑替尼组最常见的不良事件是腹泻、恶心、呕吐和水肿。

基于这些结果,Solomon教授认为这些结果支持使用氯拉替尼作为一线治疗的患者碱性rearrangement-positive非小细胞肺癌。

  1. Solomon B等。Lorlatinib vs crizotinib用于晚期alk阳性非小细胞肺癌(NSCLC)一线治疗:CROWN III期研究的结果。ESMO 2020虚拟会议,摘要LBA2