基于5-氟尿嘧啶(5-FU)的化疗是结直肠癌的一线化疗。然而,5-FU诱导的肠粘膜炎(FUIIM)是一种常见的不利影响,严重损害毒性耐受性并导致患者健康状况不佳。
将雄性C57BL / 6小鼠(50mg / kg /天,I.P)给出,并用MPH-966(5和7.5mg / kg /天,p.o.)处理5天。记录和分析了体重减轻和食物摄入量和组织病理学发现。此外,测定中性粒细胞渗透,中性粒细胞丝氨酸蛋白酶和促炎细胞因子和肠组织中的紧密结蛋白表达。通过下一代测序技术进行肠道微生物群的生态学。
中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)过表达是Fuiim的关键特征。该研究表明,用特定的NE抑制剂MPH-966(7.5mg / kg /天,P.O.)治疗显着逆转5-FU诱导的体重和食物摄入量;逆转绒毛萎缩;显着抑制髓过氧化物酶,NE和蛋白酶3活性;在Fuiim小鼠模型中减少促炎细胞因子表达。此外,MPH-966防止了5-FU诱导的肠道阻隔功能障碍,如紧密结蛋白occludin-1和occludin的调节表达所示。MPH-966还逆转了5-FU诱导的肠道微生物群多样性和丰度的变化,特别是对致致菌的比例。在家庭级别的Mulibaculaceae,Ruminococcaceae和eggerthellaceae丰度;和Candidatus arthromitus在属的大量。
这些数据表明,NE抑制剂是通过调节异常炎症反应,肠道屏障功能障碍和肠道微生物群不平衡来缓解Fuiim的关键治疗候选者。

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参考

PubMed.