我们先前已经证明,溶血磷脂酸刺激颈动脉体可引起迷走神经传出活动的反射刺激,足以引起哮喘大鼠的支气管收缩。在这里,我们发现哮喘相关的原型Th2细胞因子的病理生理学浓度也刺激颈动脉体。这些哮喘因子对颈动脉体的刺激涉及PKCε-TRPV1信号机制,可能依赖于TRPV1 S502和T704磷酸化位点。由于颈动脉体的氧敏性与PKCε- trpv1信号无关,系统阻断PKCε可能为减少过敏原引起的哮喘支气管收缩提供一个新的治疗靶点。我们的数据表明,全身传递PKCε阻断肽可以抑制哮喘患者对过敏原的呼吸窘迫反应,并降低气道对缓激肽的高反应性。
自主神经系统协调针对炎症的器官特异性、系统性和行为反应。最近,我们证实溶血磷脂酸在副交感神经介导的哮喘气道高反应性中刺激主要自主氧化学受体颈动脉体的重要作用。然而,颈动脉体激活的刺激因子和细胞机制尚不清楚。因此,我们开始确定参与颈动脉体介导的哮喘血源性炎症介质的细胞内信号。我们使用一系列体外和大鼠原位制剂、定点诱变、膜片钳、神经记录和药理抑制来评估细胞信号传导。我们发现颈动脉体也对引起感觉神经兴奋的与哮喘相关的原型Th2细胞因子敏感。这提供了额外的哮喘配体,有助于先前建立的反射弧,导致传出迷走神经活动和哮喘支气管收缩。颈动脉体的这种新的感知作用是由pkc ε依赖的TRPV1刺激介导的,可能是通过TRPV1在T704和S502位点的磷酸化。重要的是,阻断PKCε或TRPV1均未影响颈动脉体氧感应。进一步,我们证明了全身PKCε阻断可降低哮喘患者对过敏原和气道高反应性的反应性呼吸窘迫。 These discoveries support an inflammation-dependent, oxygen-independent function for the carotid body and, suggest that targeting PKCε provides a novel therapeutic option to abate allergic airway disease without altering life-saving autonomic hypoxic reflexes. This article is protected by copyright. All rights reserved.

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参考

PubMed