研究结果确实提示了进展性多发性硬化症的靶向机制

多潘立酮在继发性进展性多发性硬化症(SPMS)中的应用是无效的,尽管假说的机制有待进一步研究第二阶段试验建议。

“这项研究没有达到它的主要终点:62名患者中有22名(35%)经历了严重的残疾恶化,接近预期的40%,高于预定义的无效阈值,”加拿大卡尔加里大学MD博士Marcus Koch说。神经学

多潘立酮是一种外周多巴胺受体阻滞剂,用于治疗糖尿病胃轻瘫以及其他临床应用。它是未经批准出售在美国。除了存在QT间期延长和心律失常的风险外,该药物还会增加血清催乳素。催乳素升高被假设为增加remyelination并改善轴突损伤,这是激发试验的假设机制。

科赫及其同事在试验结束后进行了第二阶段试验西蒙两级设计在肿瘤学试验中,这是一种从无效筛选开始的杰出方法。患者从单一中心MS诊所招募,年龄为18-60岁,基线为扩展残疾状态量表(eds)在4.0到6.5之间,一次25英尺的定时步行(T25FW),两次试验平均时间为9秒或更长。

研究人员报告了62例患者开始服用多潘立酮10 mg,每日4次,12个月的主要结局评估T25FW性能恶化20%或更多。这些结果与T25FW的历史数据集(包括临床试验和自然史登记)进行了比较。

平均催乳素水平为60 mg/L或更高者T25FW表现更差的几率显著降低(or 0.16,95%可信区间0.02-0.81;P=0.04). 作者指出:“多潘立酮治疗的耐受性相当好,但84%的患者出现不良事件,15%的患者出现严重不良事件。”。

在一个伴随着社论俄亥俄州克利夫兰诊所的Robert Fox博士和列克星敦肯塔基大学的Richard Kryscio博士指出:“多潘立酮(剂量测试)被发现对进行性多发性硬化症无效,对这种疾病的进一步评估现在不太可能。”

“尽管结果令人失望,科赫的研究为治疗进行性多发性硬化症提供了一些希望。目标是提高催乳素水平,在研究期间,催乳素水平较高的患者残疾进展较少。”这为进展性多发性硬化的靶向治疗提供了一种潜在的机制。

“这篇论文表明,西蒙的两阶段设计可能会让我们更有效地测试更多的疗法,”福克斯博士说。“两阶段设计已经在一些神经学试验中使用,如中风和帕金森病;然而,它们在神经系统疾病中的作用仍然相对未知。该设计提供了支持或反对特定治疗方案的初步证据,但没有得出明确的结论。”

科赫和同事们在2015年2月至2020年1月期间进行了试验。队列中76%为女性,MS平均持续时间约为22年,SPMS平均持续时间为5.4年。平均基线EDSS为6.1秒,平均T25FW为22.3秒。

血清催乳素结果显示,稳定和恶化患者的平均基线催乳素水平为9.3 mg/L,平均随访催乳素水平分别为88.5 mg/L和57.6 mg/L;P= 0.02)。随访期间血清泌乳素平均中位数为60.7 mg/L。在不良事件中,22%被认为与治疗明确相关。这些症状包括乳房压痛或丰满(11例)、溢乳(3例)、闭经(2例)、乳头敏感(1例),其中1例患者QT间期延长。6名受试者因不良事件停止用药(包括QT间期延长的患者,停药后恢复正常)。

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作者写道:“这项研究提供了III类证据,表明在参与无效试验的继发性进展性多发性硬化症患者中,多潘立酮治疗不能拒绝在12个月时降低残疾进展的无效。”

神经病学的读者可能会想,人们如何解释‘在减少残疾进展方面不拒绝无用’,”福克斯博士说。“这些筛选研究并不适合证据分类。尽管它们不能得出明确的结论,但它们被用于对治疗方案的进一步测试做出明确的去/不去决定。”

社论者指出,目前的研究是一项为期一年的试验,对少数患者进行了为期不到100年的随访。“相比之下,进行性多发性硬化症的典型临床试验是多中心的,有较长的治疗周期,并包括对照组。因此,II期试验需要约500个患者年,III期试验需要2000-2500个患者年。显然,本文所述的开放标签单点试验是高效的,可能导致对于进行性多发性硬化症进行类似的小型、成本效益高的临床试验的方法是“无需对疗效或无效性做出明确结论”。

另一个限制是仅仅依靠T25FW的结果来确定是否需要进一步的研究。Fox和Kryscio指出,这对于监管机构的批准来说是不可接受的,并且可能比在进展性多发性硬化症中影响其他残疾结果更困难。

  1. 请注意,本活动描述了未经FDA批准用于临床的药物的使用。
  2. 一种假设的机制——催乳素水平升高——可能需要进一步研究。研究期间泌乳素水平较高的患者残疾进展的风险较低。

Paul Smyth,医学博士,杰出作家,BreakingMED™

该试验由艾伯塔省创新健康解决方案(AIHS)的团队资助(CRIO团队资助,多发性硬化症的再髓鞘化药物)。

科赫报告了Biogen的个人费用和非财务支持、EMD Serono的个人费用和非财务支持、诺华的个人费用和非财务支持、罗氏的个人费用和非财务支持、赛诺菲Genzyme的个人费用和非财务支持。

Fox收到了AB Science、Actelion、Biogen、Celgene、EMD Serono、Genentech、Immunic、诺华、赛诺菲和TG Therapeutics的个人咨询费;曾在Actelion、Biogen、Immunic、诺华和赛诺菲咨询委员会任职;并获得了Biogen、诺华和赛诺菲的临床试验合同和研究资助。Kryscio没有披露任何信息。

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