脓毒症心肌功能障碍(SIMD)是脓毒症患者的一种致命症状,主要由心血管炎症引起。然而,在SIMD的发病机制中,系统性炎症是如何触发并加重心血管炎症的,目前尚不清楚。本研究发现simd小鼠显著诱导了促炎细胞因子和H O浓度。特别是,从假单核细胞和simd单核细胞中分离的CD63外泌体的微阵列分析显示了硫氧还蛋白相互作用蛋白(TXNIP)和NLR家族pyrin结构域3 (NLRP3)的显著诱导。我们证实了氧化应激导致TXNIP-TRX2 (thioredoxin 2)复合物的解离和TXNIP-NLRP3复合物的组装。此外,这一发现表明后者复合物可以嵌入CD63外泌体,并从单核细胞运输到驻留在心脏的巨噬细胞,在那里它激活caspase-1,并分裂不活跃的白细胞介素1β (IL-1β)和IL-18。此外,利用GST-TXNIP和His-NLRP3的扩增发光接近均质分析(Alpha),我们获得了一个名为PSSM1443的小分子,可以在体外破坏txnip和NLRP3的相互作用,损害NLRP3下游事件。值得注意的是,在给simd小鼠注射PSSM1443后,我们发现该小分子可以显著抑制caspase-1的激活以及pro-IL-1β和pro-IL-18的分裂,减少simd小鼠的炎症反应。总的来说,我们的研究结果表明,单核细胞来源的外泌体含有过表达的TXNIP-NLRP3复合物,该复合物从循环单核细胞运输到局部巨噬细胞,促进巨噬细胞中不活跃的IL-1β和IL-18的分裂,加重心血管炎症。PSSM1443可以作为TXNIP-NLRP3复合物的抑制剂,给药可以减轻simd小鼠的炎症反应。
Wiley期刊有限责任公司
获取最新消息和更新

参考文献

PubMed