Adavosertib联合或不联合奥拉帕尼在parpi耐药卵巢癌患者中均表现出临床活性,且毒性水平可控,无论是否联合奥拉帕尼BRCA的地位。医生的每周与Shannon Neville Westin博士(德克萨斯大学MD安德森中心妇科肿瘤和生殖医学系)就新的2期研究进行了交谈美国临床肿瘤学会(ASCO)年会,于2021年6月4日至10日举行[1]。

第2阶段努力研究(阿达沃斯替布对parp耐药的疗效:阿达沃斯替布联合或不联合奥拉帕利治疗parp耐药卵巢癌的随机双组非比较性第2阶段研究;临床试验信息:NCT03579316)检查阿达伏塞替布(含或不含奥拉帕利)在克服卵巢癌患者PARP耐药性方面的疗效,以及如何治疗BRCA在这个试验中,突变状态可能会影响对治疗的反应。

聚ADP核糖聚合酶(PARPi)的药物抑制剂,可引起不可修复的DNA损伤,导致细胞死亡,但PARPi的耐药性仍然是一个临床挑战。在一个互补的途径中,Wee1激酶磷酸化并抑制周期蛋白依赖的激酶1和2,并参与调控细胞周期内s和G2/M细胞周期检查点停止以进行有丝分裂前DNA修复。在临床前模型中,用adavosertib单独或与奥拉帕尼联合抑制Wee1活性可以增强parpi耐药的细胞死亡。EFFORT研究了这种方法对患有进行性疾病的卵巢癌患者服用PARPi的益处。

所有入选患者(n=80)要么服用阿达伐昔布(在21天周期的第1-5天和第8-12天服用300mg;n=39),要么服用阿达伐昔布联合奥拉帕利(阿达伐昔布150mg,在第1-3天和第8-10天每天两次;奥拉帕利200mg,在第1-21天每21天周期服用两次;n=41)。中位年龄为60岁(范围36-76),大多数患者有铂耐药疾病(64%),先前治疗的中位数为4(范围1-11),48%患者有生殖系或体细胞BRCA突变。主要终点为RECIST 1.1中的客观反应(ORR),每2个周期评估一次。

初步疗效结果为阳性。阿达伐舍利布单药治疗组的ORR为23%(90%可信区间12-38),阿达伐舍利布单药治疗组的ORR为29%(90%可信区间16-44)。阿达伐舍利布单药治疗组的应答持续时间为5.5个月(95%可信区间12-38),阿达伐舍利布+奥拉帕利治疗组的应答持续时间为6.4个月(95%可信区间2.8-14.6)。临床受益(定义为客观反应或病情稳定的pts比例)在63%单独服用阿达沃斯替尼的患者和89%服用联合方案的患者中进行了测定。单一治疗组的中位无进展生存期为5.5个月,联合治疗组为6.9个月。

尽管支持性治疗被认为是可控的,但单药治疗组和联合治疗组中的大多数患者至少需要一次剂量中断(分别为72%和88%),需要减少剂量(51%和71%),而联合治疗组中有10%的患者由于毒性而没有重新开始。阿达伐昔布单药治疗最常见的毒性反应为中性粒细胞减少(13%)、血小板减少(10%)和腹泻(8%)。联合用药组毒性更大,最常见的是血小板减少(20%)、中性粒细胞减少(15%)、腹泻(12%)、疲劳(12%)和贫血(10%)。

医生的每周就这些数据的意义采访了威斯汀博士。

在患者群体中,您试图解决的未满足需求是什么?

我们看到很多卵巢癌患者将接受PARP抑制剂的治疗,这在他们的治疗过程中随时都可能发生。从一线维持到复发治疗,越来越多的患者对PARP抑制剂产生了耐药性。所以这是一个巨大的未被满足的需求,我们需要能够克服这种阻力,这样患者才能继续得到良好的结果。

在EFFORT中添加Wee1抑制剂的理由是什么?

对PARP抑制的抵抗机制之一可以发生在细胞周期中,基本上发生在有P53突变的肿瘤中,可以说几乎所有高级别卵巢癌都有这种情况。癌细胞变得非常依赖由Wee1调控的检查点。理由是,如果你能阻止Wee1,而它们已经完全依赖这个检查点来修复它们的DNA损伤,你就能杀死细胞。这一概念在临床前的合成致死率研究中具有明显的说服力。这是一种很巧妙的方法在两个地方撞击细胞并杀死细胞。癌细胞进入有丝分裂灾难因为它们无法修复损伤。细胞需要细胞周期检查点来阻止细胞出错,给它时间来修复它的问题。但如果没有这些细胞周期检查点,细胞就会失去控制。

浏览最新消息和更新

气力

在这项研究中,患者接受了大量的预治疗,虽然一些患者有多达11条线,但平均有4条线接受过治疗。因此,这是一个记录了对PARP抑制剂耐药性的女性群体。可能这些女性中的大多数最初从PARP抑制剂中获益,但后来有所进展,尽管有一个比例接受PARPi治疗时立即进展的妇女的症状。

请注意,这不是一个比较试验。我们单独研究了Wee1抑制剂阿达沃斯替布和阿达沃斯替布加奥拉帕利并观察信号。我们也很感兴趣的寻找一些东西来预测谁可能对单独使用Wee1抑制剂有反应,谁可能从联合使用中受益。这就是我们在试验中设定的目标。

BRCA地位重要吗?

这是一个低挂果实看反应的基础上BRCA突变令人惊讶的是,事实上,我们开始看到一个有趣的信号。也就是说,在肿瘤患者身上BRCA无论是肿瘤中的体细胞突变还是生殖系DNA突变,客观应答率都较低。

单独使用阿达伏替的brca突变肿瘤的ORR为20%,阿达伏替联合奥拉帕尼的ORR为19%,而在整个队列中,ORR分别为23%和29%。现在,值得注意的是临床效益仍然很高。仅阿达伏替组的临床获益为67%,阿达伏替/奥拉帕尼组的临床获益为81%。虽然这些患者明显得到了好处,但我们没有看到客观的反应在这个人群中是很高的在整个人群中。

相反,这表明,当我们看到整个组的反应率更高时,这是由野生型患者驱动的BRCA. 当我们进行亚分析时,我们发现单独使用阿达伐昔布的有效率为31%,临床获益率为69%。在联合治疗组中,这些数字上升到39%的有效率和94%的临床效益。我们的初步结论是,几乎所有患有BRCA野生型肿瘤获得临床疗效。这是一个让我们非常兴奋的信号。

下一步是什么?

有一件事我们没有谈到,如果我不提的话,那就是失职了,那就是副作用。在这两种方案中,不良事件是常见的。100%的患者有不良反应,10%的患者因毒性而不得不停止用药。值得注意的是,这些困难是可以减轻的,你会看到即使病人需要多剂量保持或多剂量减少,我们仍然可以让他们接受治疗超过400或500天。我们真的需要建立一个策略来积极地管理病人的副作用。

因此,目前有几件事正在进行中,以推动这一进程。一是正在进行的一项试验,研究这两种药物的顺序给药,而不是同时给药。我们确实有临床前数据表明,这同样有效,毒性也小得多。我们急切地想抗IPA我认为,如果序贯治疗能够改善卵巢癌患者的毒性状况,那么这可能是一种推进这种联合治疗的方法。我认为,我们需要解决的另一个主要问题是进行更大规模的研究,真正梳理出谁需要单独使用Wee1抑制剂,以及谁从联合应用中获益roach,所以我们可以找出适合患者的最佳治疗方法。我们希望仍能梳理出其他因素,如铂敏感性与铂耐药性,是否有其他干预治疗,以及患者使用PARP抑制剂的时间。这真是令人兴奋!

  1. 威斯汀SN。adavosertib联合或不联合奥拉帕尼治疗parp耐药卵巢癌的随机两组非对比II期研究中华肿瘤防治杂志. 2021;39(补编15):5505。内政部:10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.5505